NTIジェネリックの国際的規制アプローチ：各国の比較と実務の課題

中原美紗

NTIジェネリックは、効果的な用量と有害な用量の差が非常に狭い薬剤のジェネリック版です。ワルファリン、フェニトイン、ジゴキシンなど、わずかな血中濃度の変動でも治療失敗や重篤な副作用を引き起こす可能性があります。このような薬剤のジェネリックを安全に市場に出すためには、通常のジェネリックよりもはるかに厳しい規制基準が必要です。しかし、各国の規制アプローチは大きく異なり、患者の安全と医療コストのバランスを取る上で大きな課題となっています。

NTIジェネリックとは何か：なぜ特別な規制が必要なのか

NTI（Narrow Therapeutic Index）とは、治療指数が狭いことを意味します。つまり、薬の効果が出る量と、体に害を与える量の差が極めて小さいのです。例えば、ワルファリンは血を固まりにくくする薬ですが、濃度が少し高すぎると出血リスクが急上昇し、逆に低すぎると血栓ができます。このため、ジェネリック製品が本家と「ほぼ同じ」では不十分です。『ほぼ』ではなく、『まったく同じ』でなければなりません。

米国食品医薬品局（FDA）は、NTI薬のジェネリックを承認する際、通常のジェネリックとは異なる厳しい基準を適用しています。通常のジェネリックでは、血中濃度の変動が80～125％の範囲内であれば同等とみなされますが、NTI薬ではこの範囲が80～125％のままでも、実際にはさらに厳しく評価されます。実際には、90～110％の範囲で安定していることが求められるケースが多く、製品ごとに個別に審査されます。

この基準の厳しさは、製造プロセスの微細な違いに敏感だからです。例えば、フィラーの種類や製造温度、乾燥時間のわずかな違いが、薬の溶出速度を変え、血中濃度に影響を与えることがあります。NTI薬では、その影響が命に関わるため、製造工程全体を徹底的に管理する必要があります。

米国FDA：厳格な品質と生体同等性の基準

FDAは2010年以降、NTIジェネリックの承認基準を段階的に強化してきました。現在の基準では、製品の含量（有効成分の量）は95～105％の範囲内に収まる必要があります。通常のジェネリックは90～110％なので、その幅が半分以下に狭まっています。

生体同等性試験でも、健康なボランティアを対象に、複数回の採血と精密な分析が求められます。FDAは、患者ではなく健康な人を対象に試験するよう推奨しています。理由は、患者の体調や代謝の違いを排除し、ジェネリックと原研薬の「製品そのもの」の違いだけを見極めるためです。

さらに、2023年にはGDUFA III（ジェネリック薬品使用者料金法第3版）が導入され、NTIジェネリックの市場後監視が強化されました。製品が市場に出た後も、異常な副作用や血中濃度の変動が報告されれば、直ちに再評価が行われます。2022年度の統計では、NTIジェネリックの申請の22％が拒否されており、その主な理由は生体同等性の不十分さでした。

欧州EMA：中央承認と各国規制の狭間

欧州医薬品庁（EMA）は、NTIジェネリックの承認に複数のルートを用意しています。中央承認手続き（CP）は、EU全域で有効な承認を得る方法で、審査に約210日かかります。一方、各国単独の承認手続き（NP）は、12～18か月かかることもあり、各国の基準が異なります。

EMAは、FDAと同様に生体同等性の範囲を厳しく設定していますが、さらに「複数の溶出プロファイル」を要求するケースが増えています。特に、徐放剤（時間がかけて薬が溶けるタイプ）のNTIジェネリックでは、1時間ごとの溶出量を複数点で測定し、原研薬と完全に一致するかを確認します。

しかし、問題は「規制の分断」です。EU加盟国27か国中、24か国がジェネリックの価格を政府がコントロールしています。スペインでは、初めに市場に入ったジェネリックは、原研薬の価格の40％以下に設定しなければならず、その後のジェネリックはその価格以下に抑えられます。このような価格政策は競争を促進しますが、製薬企業の利益を圧迫し、品質維持への投資を減らすリスクもあります。

世界地図に米国、欧州、日本、カナダの異なる規制アプローチが視覚化され、薬の安全性が懸念されている。

日本PMDAとカナダ：柔軟性と専門性のバランス

日本薬事・医療機器庁（PMDA）は、NTIジェネリックの承認基準を、FDAやEMAと同等に厳しく設定しています。特に、トピカル（皮膚に塗る）製剤や徐放剤については、独自の詳細なガイドラインを持ち、製造工程のバリエーションを徹底的に評価します。

カナダ保健省は、より柔軟なアプローチを取っています。海外で製造された原研薬を、生体同等性試験の参照薬として使用することを認めています。ただし、その薬が日本や米国で承認されたものと「同じ成分・同じ製造方法・同じ物理化学的特性」であることを証明する必要があります。これは、原研薬の供給が不安定な場合に、ジェネリック開発を遅らせないための実用的な対応です。

カナダはまた、NTIジェネリックの承認にかかる時間とコストを、FDAやEMAより短く抑える努力を続けています。その結果、カナダで承認されたNTIジェネリックの多くが、米国や欧州でも承認される傾向にあります。

実務の現実：医師と薬剤師が直面する課題

規制が厳しくても、現場では混乱が続いています。米国の薬剤師の調査（2019年）では、67％が「医師からNTIジェネリックの差し替えを拒否される」と回答しています。特に、てんかんの薬（78％）とワルファリン（63％）が最も多く挙げられました。

欧州でも同様です。2022年のヨーロッパ病院薬剤師協会の調査では、58％の薬剤師が「EU内の異なる国で、NTIジェネリックの差し替えルールがわかりにくい」と答えています。ある国では差し替えが許可され、別の国では医師の同意書が必要。その違いが、患者の安全を脅かす可能性があります。

Redditの薬剤師コミュニティでは、レボチロキシン（甲状腺ホルモン補充薬）のジェネリック差し替え後に、患者の甲状腺値が変動したという投稿が複数上がっています。FDAは「生体同等性を満たしている」と言いますが、臨床現場では「違う」と感じている人がいるのです。

一方で、15カ国で12,500人の患者を対象にした研究（2021年）では、厳格な基準を満たしたNTIジェネリックの使用で、94.7％の患者で治療効果が原研薬と同等だったという結果も出ています。つまり、規制がしっかりしていれば、ジェネリックは安全に使えるのです。

薬剤師が患者にジェネリックを渡す様子。背景には各国の規制シンボルが浮かび、患者の心電図が不安定に揺れている。

今後の課題：国際調和と新しい技術

2023年、国際調和会議（ICH）は「ICH M9ガイドライン」を採択し、薬の性質に基づいて生体同等性試験を省略できる「バイオワイバー」の適用範囲を拡大しました。しかし、NTI薬はこの適用から除外されています。これは、NTI薬が依然として特別な扱いを必要としていることを示しています。

FDAは2025年までに、従来の「平均生体同等性」から「人口生体同等性」へ移行する計画です。これは、複数の個人の血中濃度データを統計的に解析し、製品の「平均的な挙動」だけでなく、「個体差を含めた安全性」を評価する新しい方法です。これにより、より現実的な安全性の判断が可能になります。

一方で、国際的な協力も進んでいます。2012年に始まった「国際ジェネリック薬規制者パイルト（IGDRP）」には、米国、欧州、日本、カナダ、韓国、シンガポールなど8つの主要規制当局が参加しています。この協力により、2030年までにNTIジェネリックの承認期間が25～30％短縮されると予測されています。