製造変更とジェネリック医薬品の承認：再評価を引き起こす要因

中原 美紗

ジェネリック医薬品の製造変更は、なぜFDAの再評価を必要とするのか

ジェネリック医薬品は、ブランド薬と同じ有効成分、同じ効果、同じ安全性を持つとFDAが認めた製品です。でも、その製造工程を少しでも変更すると、再びFDAの審査を受ける必要があります。なぜでしょうか？単に「規則だから」というわけではありません。変更が、薬の品質や体内での吸収に影響を与える可能性があるからです。

たとえば、薬の錠剤を製造する機械を新しいものに替えたり、原料の生産工場を海外から国内に移したり、合成ルートを変更したりした場合。どれも「見た目は同じ薬」に見えます。でも、FDAは「同じ薬」であることを、科学的データで証明しなければ認めません。たとえ品質が変わらないとメーカーが思っても、FDAは「証拠」を求めます。

製造変更は3つのカテゴリに分かれている

FDAは、製造変更をリスクの高さに応じて3つのタイプに分類しています。それぞれ、承認のタイミングと必要な資料が異なります。

1. 事前承認補足申請（PAS）：リスクが最も高い変更。FDAの正式な承認が得られるまで、変更を実施できません。たとえば、製造工程の大幅な変更、新工場への移転、新しい合成ルートの導入など。
2. 実施中変更（CBE）：リスクが中程度。変更を実施してから30日以内にFDAに通知します。たとえば、一部の分析方法の変更、製造ラインの軽微な調整など。
3. 年次報告（AR）：リスクが最も低い変更。年に1回、まとめてFDAに報告するだけです。たとえば、パッケージのデザイン変更、ラベルの文字サイズ調整など。

特にPASは、申請から承認まで平均で10ヶ月かかります。複雑な変更では、14ヶ月以上かかることも珍しくありません。この間、製品の供給が止まるリスクがあるため、メーカーはできるだけPASを避けようとします。

何がPASのトリガーになるのか？

2018年から2022年のFDAデータによると、PASの申請の51.3%は「予期せぬ問題」が原因です。つまり、製造で失敗した、品質基準を満たさなかった、原料の供給が途絶えた、といった事態です。

一方、48.7%は「意図的な改善」です。たとえば：

• 製造工程を連続製造（Continuous Manufacturing）に切り替えた
• 分析方法をより正確な機器に更新した
• 原料の純度を高める新しい合成法を導入した

でも、どれもPASの対象になります。なぜなら、FDAは「変更前」と「変更後」の薬が、体内で同じように吸収される（生体等価性）ことを、再び証明しなければならないからです。たとえば、錠剤の製造量を30%増やした場合、6ヶ月分の安定性データと、複数の生体等価性試験が必要になることがあります。

複雑なジェネリックほど、変更は難しい

カプセルや錠剤のような「標準的なジェネリック」は比較的簡単です。でも、ペプチド薬や注射剤、長時間効果の製剤のような「複雑なジェネリック」は、変更が非常に難しいです。

2021年のFDAガイドラインでは、ペプチド系ジェネリックでは、新しい不純物が0.5%以下であることを証明しなければなりません。そして、その不純物が安全に影響しないことを、ブランド薬と比較して示す必要があります。これは、単なる分析ではなく、臨床的意義を伴う科学的証拠が必要です。

そのため、複雑なジェネリックメーカーは、年間で標準ジェネリックメーカーの2.3倍ものPASを提出しています。変更のたびに、数百万ドルのコストと1年以上の時間がかかるため、多くの企業が「変更しない」選択をしています。

「変更をためらう」現実の問題

2023年のジェネリックメーカー調査では、78.4%の企業が「どのカテゴリに申請すべきか、判断が難しい」と答えています。特に中小企業は、大手メーカーに比べて審査時間が43%も長くなる傾向があります。

あるメーカーの品質管理担当者は、Redditでこう語っています：

「錠剤圧縮機を新しくしただけなのに、FDAは『プロセスの変更を証明しろ』と要求。結局、18ヶ月かかって承認された。でも、製品の品質はまったく変わらなかった。なぜこんなに時間がかかるのか？」

一方で、テバ製薬は2022年に、アムロジピンの製造を連続製造に移行し、FDAとの事前相談を徹底した結果、PASの審査を8ヶ月で終えました。この成功の鍵は、「変更前にFDAと何度も話し合い、データの準備を完璧にした」ことです。

FDAが変更を促す新しい仕組み

しかし、FDAもこの状況を改善しようとしています。2023年9月に始まった「ANDA優先審査パイロットプログラム」は、アメリカ国内で製造され、原料もアメリカ産のジェネリックを、30ヶ月の標準審査から8ヶ月以内で承認する仕組みです。

これは、アメリカ国内の製造を促進し、サプライチェーンのリスクを減らすための政策です。2026年までに、新規ジェネリックの37.5%がこの優先審査の対象になると予測されています。

さらに、2024年1月には「複雑なジェネリックの製造変更に関する草案ガイドライン」が公開され、一部の軽微な変更はPASではなくCBEで済むようにする案が示されています。これは、メーカーが技術革新をためらう理由の一つを、根本から変えようとしているサインです。

成功するための3つの戦略

ジェネリックメーカーが、製造変更で失敗しないためには、次の3つが重要です：

1. 開発段階で「品質設計（QbD）」を導入する：最初から、どの変更が許容されるかの「設計空間」を明確にしておく。これにより、後からPASを出す必要が減ります。
2. 変更前にFDAと事前相談する：「この変更はPAS？CBE？」と迷う前に、FDAに確認しましょう。事前相談を2〜5回行う企業は、審査時間が30%短縮されるというデータもあります。
3. 分析データを徹底的に蓄積する：変更前後の薬を、化学的・物理的に徹底的に比較する。単に「同じ」ではなく、「なぜ同じか」を数字で示す。

コストがかかるから変更しない、という選択は、短期的には合理的です。でも、長期的には、新しい技術を導入できず、競合に遅れをとるリスクの方が大きいのです。

これからどうなる？

2025年には、FDAの「GDUFA IV」が見直されます。業界は、審査の基準を全国で統一し、各審査部門の判断差を減らすよう求めています。現在、同じ変更でも、ある審査官はPASと判断し、別の審査官はCBEと判断するケースが41.7%もあります。

もし、この不透明さが解消され、審査が予測可能になれば、ジェネリックメーカーは、より安全で効率的な製造技術を導入しやすくなります。それは、患者にとっても、医療費の安定にもつながります。

ジェネリック医薬品は、世界中の患者に安価な治療を届ける重要な存在です。その品質を守るためには、製造変更のルールが、単なる規制ではなく、科学と信頼の基盤である必要があります。